Kelet-Magyarország legrégibb közművelődési és tudományos intézménye az 1868. december 1-jén életre hívott, s 1918 őszétől az alapító Jósa András nevét viselő megyei hatókörű városi múzeum. A nyíregyházi megyei múzeum európai hírű régészeti gyűjteményét Jósa András (1834-1918), Szabolcs vármegye egykori tisztifőorvosa alapozta meg. Lelkes munkája eredményeként hamarosan országosan is ismert lett a múzeum bronzkori és honfoglalás kori leletanyaga.

A néprajzi gyűjteményt az utód, Kiss Lajos hozta létre, a szegény emberek krónikása, aki elsők között kapott Kossuth-díjat (1948), és ő teremtette meg a Nyírség néprajzi kutatását. Neki köszönhető, hogy ma is büszkélkedhetünk az egykori nyíregyházi céhek emlékanyagával.

Az 1950-es évektől számíthatjuk a helytörténeti, a történeti dokumentum, a képző- és iparművészeti, numizmatikai, irodalomtörténeti gyűjtemények szám- és értékbeli növekedését vagy létrejöttét.

A belső felújítás után 2008 nyarától ismét nyitva tartó Jósa András Múzeum állandó kiállításai között régészeti és néprajzi tárlatok láthatók, a múzeumalapító dr. Jósa András emlékszobája és a nyíregyházi születésű festőfejedelem, Benczúr Gyula munkásságát bemutató kiállítás mellett. Kiemelkedő értéket és látványosságot képvisel a múzeum régészeti és numizmatikai aranykincseit bemutató trezorterem.

Nyíregyháza másik fontos múzeumi létesítménye az 1979-ben megnyitott Sóstói Múzeumfalu. A mintegy 10 hektáron álló szabadtéri néprajzi múzeum feladata a megye néprajzi tájegységei – Nyírség, Szatmár, a Beregi Tiszahát, a Rétköz, a Mezőség hagyományos népi műemlékeinek, lakóházainak és gazdasági, valamint középületeinek, a falusi élet eszközeinek a megőrzése, ezeknek tudományos és oktató célú feldolgozása, idegenforgalmi bemutatása.

Harmadik múzeumi egységünk a városban a 2007 novemberében működési engedélyt kapott Kállay Gyűjtemény, mely az alapító Kállay Kristóf, a Szuverén Máltai Lovagrend szentszéki követének akarata szerint a magyarországi fő- és középnemesség hagyatékait gyűjti és mutatja be a nagyközönségnek.

E három múzeum együtt 2013. január 1-jétől Nyíregyháza Megyei Jogú Város Polgármesteri Hivatalának fenntartásában működik és várja látogatóit.